Nacido en Southside Jamaica, Queens un barrio de Nueva York, Jackson empezó el tráfico de drogas a la edad de doce años en los 80' durante la epidemia de crack. Después de dejar el tráfico de drogas para seguir una carrera de rap, fue tiroteado, recibiendo nueve disparos durante un incidente en el 2000. Después de lanzar su disco Guess Who's Back? en 2002, Jackson fue descubierto por el rapero Eminem y firmó con Interscope Records. Con la ayuda de Eminem y Dr. Dre, quien produjo sus primeros grandes éxitos comerciales, Jackson se convirtió en uno de los raperos con más ventas alrededor del mundo. En 2003, fundó el sello discográfico G-Unit Records, con varios raperos de éxito como Young Buck, Lloyd Banks y Tony Yayo.
Jackson se ha involucrado en disputas con otros raperos como Ja Rule, Fat Joe, Jadakiss, Cam'ron, Diddy, Rick Ross, y los ex-miembros de G-Unit, Game y Young Buck. Él también ha desarrollado una carrera como actor, debutando en la película semi-autobiográfica Get Rich or Die Tryin' y tiene una fortuna de aproximadamente 600 millones de dólares, siendo uno de los raperos más ricos del mundo.
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